Prof. Dr. Levent Büyükuysal, dünyada en çok ölüme sebep olan faktörlerden bir tanesinin “advers ilaç reaksiyonları” olduğunu belirterek, sadece Avrupa Birliği ülkelerinde yılda 200 binden fazla kişinin bu nedenle hayatını kaybettiğini söyledi.
Bursa Tabip Odası’nın çıkardığı Multidisipliner COVID-19 Sürekli Tıp Eğitimi Pandemi Kitabı’nda COVID-19 Tedavi Stratejileri bölümünü Dr. Zülfiye Gül ile beraber kaleme alan Prof. Dr. Levent Büyükuysal, farmakolojiyi ve büyük yankı uyandıran kitabı anlattı.
Merhaba Levent Bey… Öncelikle bize biraz kendinizden bahseder misiniz?
1957 yılında doğdum. 1980 Yılında Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nden mezun olduktan sonra Farmakoloji doktorasını Dicle Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsünde 1984 yılında tamamladım. 1985 yılında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesinde araştırma görevlisi olarak çalışmaya başladım. 1987 yılında ABD’ye gittim ve 3 yıl boyunca Massachusetts Institute of Technology, Department of Brain and Cognitive Sciences’de doktora sonrası araştırmalar gerçekleştirdim. 1991 yılında Doçent, 1997 yılında ise profesör oldum. Araştırma alanında yer almak istiyordum. Farmakolojiyi seçtim. İlaç dediğimiz alan çok geniş bir alan esasen.
Farmakoloji, dediğiniz gibi her alanla alakadar olan bir bölüm. Bu bölüme dair bize neler söyleyebilirsiniz?
İlaçların biyolojik sistemler üzerindeki etkilerini ve bu etkilerin mekanizmalarını inceliyoruz. Diğer temel bilimler ile (kimya, biyoistatistik, fizyoloji, biyokimya gibi) ile çok yakından ilişkisi olan bir bölümdür. Oldukça dinamik, bir o kadar da zevkli bir bölümdür. Para kazanma düşüncesinde olmadım; bilgi üretmek, tıp alanına katkı sağlamak için çalıştım hep. 700’ün Üzerinde atıf almış 40’ın üzerinde yabancı dergilerde yayınlanmış makalelerim var. Türkiye’de akademik camiada motivasyon sorunu var. Motivasyon olmayınca da işinizi çok sevseniz bile, olması gereken kadar üretken olamıyorsunuz.
İlacın kullanılmadığı bir tıp alanı yok sanırım değil mi..
İlaç dediğimiz ürünün en önemli kullanılış yeri hastalıkların tedavisi, ama sadece bununla sınırlı değil. Örneğin ilaçları hastalıklarının tanısında kullanıyoruz. Radyolojide, görüntüleme esnasında hastalara verilen maddeler de ilaç olarak nitelendirilmelidir. Nükleer tıpta kullanılan radyoaktif işaretli glükoz da bir ilaçtır. Hastalıklardan korunmak amacı ile kullanılan vitaminler ve aşılar da ilaç kapsamına girer mesela. Ama ilaç dediğimiz ürünler başka alanlarda da kullanılıyor olabilir. Doğum kontrol hapları mesela… Tedavi değil, tanı değil, hastalıklardan korunma değil, doğum kontrol amacıyla kullanılıyor. Veya vücut performansını artırmak amacıyla kullanılan maddeler de ilaç. Doping amacıyla kullanılıyor. Günümüzde piyasada görünüşü ilaç gibi olan, ama içinde çoğu zaman ne olduğu bile belli olmayan pek çok ürün var. Biz elbette onları ilaç sınıfına sokmuyoruz.
İlacın geliştirilmesi 10-15 yıl sürüyor
Marketlerde de satılan ilaç benzeri ürünler var. Besin takviyesi, vitamin vs. ama bunların görünüşleri ilaca benziyor. Farkı nedir ilaçlar ile bu ürünleri?
İlacı, ilaca benzer ürünlerden ayıran en önemli şeylerden bir tanesi ilacın çok uzun süren araştırmalardan sonra geliştirilmiş olmasıdır. Bir ilacın geliştirilmesi yaklaşık 10-15 yıllık bir zaman alıyor. Bunun klinik öncesi deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmaları var. Bu aşamalardan geçtikten sonra faz çalışmaları var. Son günlerde bu ifadeyi de sık sık duyuyoruz artık. Bu süreç çok uzun ve maliyetli bir süreç. Bir ilacın yaklaşık maliyeti 600 milyon doların üzerinde. Tabii bu sürecin sonunda ortaya çıkacak ürünün ilaç olup olmayacağı da belli değil. Klinik öncesi çalışmalarda ilaç adayı sentezlenmiş 10 bin molekülden sadece bir tanesinin ilaç olabilme şansı var. Yani 10 binde 1 olasılık. Fen Fakültelerinde, Organik Kimya bölümündeki araştırmacıların işi molekül sentezlemektir. Tabii bunun da en önemli amacı, tedavi edici etkisi fazla, ancak yan etkileri az ilaç adayı olabilecek molekülleri bulabilmektir.
Yani ilaç üretim aşaması uzun ve maliyetli bir iştir. İlaç benzeri ürünlerin ruhsatını da aslında Sağlık Bakanlığı değil Tarım Bakanlığı verir. Geçmişte onlarca kişinin ölümüne sebep olan, kullanılması yasaklanmış ilaç etken maddelerini içeren bu ürünler ile ilgili basında çok sık haberler yapıldığına hepimiz tanık olduk.
Faz çalışmaları ne anlama geliyor
Şimdi hocam az önce aşı çalışmalarından bahsederken ‘faz’dan bahsettik. Bunu biraz daha açabilir misiniz? Malum bugünlerde COVID-19 aşısının geliştirme çalışmalarından bahsederken bu kelimeyi sıklıkla duyuyoruz…
Klinik öncesi çalışmalar, deney hayvanlarında, hücrelerde yapılıyor. Bu çalışmalarda ilacın etkisi, fakat aynı zamanda yapılan toksisite çalışmaları ile güvenilirliği de gösterilir. Bunlar tamamlandıktan sonra gönüllü insanlar üzerinde yapılan faz çalışmalarına geçilir. Yani insanlar üzerinde denemelere başlanır. Faz-1 çalışmaları, yoğun bakım koşullarına benzer yataklı ünitelerde, donanımlı odalarda az sayıda, genellikle sağlıklı, erkek gönüllüler üzerinde yapılır. Faz-1’de ilaç molekülü gönüllülere artan dozlarda verilerek kişilerin tepkisi ölçülür. Hasta sürekli takip edilir. İlacın farmakokinetiği dediğimiz bazı parametleri vardır. Yani ne kadar hızlı emildiği, kanda hangi düzeylere çıktı, vücuttan ne zaman ve nasıl atıldığı, bunların hepsi Faz-1 çalışmalarında saptanır. Bazı Faz-1 çalışmalarında, ilacın kullanılacağı alanla ilgili hastalar da yer alabilir. Örneğin yeni geliştirilmek istenen anti-kanser bir ilaç ise, bu ilacın kullanılacağı hastalığa sahip insanlar da bu Faz-I çalışmalarına dahil edilebilir.
Faz-1’in ardından Faz-2 çalışmalarına geçilir. Bu aşamada ilacın tedavi edici etkisini ortaya konması amacıyla yapılır. Bu yüzden daha fazla hasta üzerinde ve söz konusu hastalıktan müzdarip insanlar üzerinde yapılır. Genellikle çok merkezli, çok uluslu çalışmalardır. Tek bir yerde yapılmaz. Bu aşamada da ilacın etkili ve güvenilir olduğunu gösterildiği takdirde, Faz-3 çalışmalarına geçilir.
Faz-3’te çok daha fazla sayıda hasta üzerinde tedavi edici etkisi kanıtlanmış diğer ilaçlar ile mukayese edilerek çalışmalar gerçekleştirilir. Faz-1 ve Faz-2 mutlaka yataklı ünitelerde yapılması gerekiyor. Faz-3’teki çalışmalar ayaktaki hastalarla da gerçekleştirilebilir. Faz-3 de kendi arasında ikiye ayrılıyor, Faz-3A ve Faz-3B şeklinde… Faz çalışmaları devam ederken ilacın etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanmışsa, ilacı geliştiren ilaç firması ruhsat almak için başvuruda bulunur. İşte ruhsat başvurusu öncesi devam eden Faz çalışmaları Faz-3A olarak adlandırılıyor. Ruhsat başvurusu sonrasında da çalışmalar devam ediyor tabi. Bu çalışmalar da Faz-3B olarak sınıflandırılıyor. Faz-3B’nin sonunda da ilaç Sağlık Bakanlığı ya da otorite tarafından ruhsatlandırılıyor. Çalışmalar burada da bitmiyor. İlaç klinik kullanıma girdikten sonra da çalışmalar devam ediyor. Bu aşama Faz-4 olarak adlandırılıyor; terapötik etkinin diğer ilaçlar ile mukayese edilmesi, ilaç etkileşmeleri, advers olayların saptanması, vb komular bu faz çalışmalarının başlıca amaçları arasındadır. İlaç firmaları, özellikle yeni ilacın piyasaya girişini hızlandırmak amacı ile Faz-4 çalışmalarını fazlası ile destekleyebilir veya yaptırabilir (tohumlama çalışmaları).
Aynı ilacın tek bir hastalığa değil, başka hastalıklara da iyi geldiği olabilir mi?
Evet olabilir… Öğrencilere anlatırken, bir taşla iki kuş vurmasını isteriz. Örneğin toplumda en fazla görülen hastalıklardan biri, yaş arttıkça görülme oranı artan hipertansiyondur. Diğer taraftan erkeklerde de prostat ilerleyen yaşlarda çok daha yaygındır. Eğer hipertansiyon hastasında selim prostat büyümesi gelişmiş ise, her iki hastalıkta da endike olan ilaç kullanılması önerilmelidir. Bunun gibi… Bu durum, özellikle polifarmasinin önlenmesi adına, hastaya ilaç reçete edilirken mutlaka göz önünde bulundurulması gereken bir durumdur.
İlaç alınış aralığı kısaldıkça, uyum düşer
Bir ilaç ne kadar uzun aralıklarla alınıyorsa, 6 saatte bir, 12 saatte bir, 24 saate bir gibi, kişinin o ilaca uyumu o kadar yüksektir. İlaç alınış aralığı kısaldıkça, uyum düşer. O yüzden işte yeni formülasyonlar çıkıyor. Alındıktan sonra emilmesi hemen olmayan, ancak zamana yayılmış yeni farmasötik şekiller üretiliyor.
İlaçlar her hastada aynı etkiyi mi gösterir?
Hayır… Hasta veya ilaç ile ilgili birçok faktör ilaç etkisini değiştirir. Bazı faktörler etkiyi azaltırken, bazı faktörler de arttırabilir.. Bu faktörlerin önceden biliniyor olması hem hastanın güvenliği açısından hem de tedavinin başarısı açısından çok önemlidir. Örneğin yaş… Özellikle uç yaşlar. İlaç etkisine en duyarlı olan popülasyon. Örneğin cinsiyet… Kadın hastalar, erkeklere göre ilaçların yan etkilerine karşı daha duyarlıdır. Bazı ilaçların etkileri kadınlarda daha fazladır. O yüzden o tür ilaçlar kadınlara reçete edilirken daha dikkatli olunması gerekir.
Şöyle bir sorgulama var mesela; otomobilin icadıyla hayatı kurtulan insan sayısı, trafik kazasında hayatını kaybedenlerden fazla mıdır? Şeklinde… Aynı sorgulamayı ilaçlar için de yaparsak ortaya ne çıkar?
Yukarıda belirttiğim gibi birçok faktör tabii ilaç etkisini değiştirir. Bunlardan en önemlilerinden bir tanesi ilaç etkileşmeleridir. Beni çok etkilemiş bir epidemiyolojik çalışmadan söz etmek istiyorum…. 65 yaşındaki bir hasta, antihipertansif bir ilaç kullanıyor. Yan etkileri daha az olduğu için en çok reçete edilen ilaç grubundan. Vatandaş bu ilacı kullanırken bir enfeksiyon gelişiyor. Doktor da bir antibiyotik yazıyor. Yaklaşık 5-6 gün sonra kişide öldürücü olabilecek düzeyde ritim bozuklukları ortaya çıkıyor. Hastaneye kaldırılıyor, kandaki potasyum düzeyinin arttığını tespit ediyorlar. Hiperkalemi dediğimiz klinik bir tablo ortaya çıkmış; hastanın potasyum düzeyi düşürülüyor ve taburcu ediliyor.. Hastanın kullandığı antihipertansif ilacın yan etkilerinden biri hiperkalemi. Öğrencilere anlatırken, bu antihipertansif ilaç potasyum düzeyini yükseltir, potasyum düzeyini arttıran ilaç veya yiyecekler ile kullanılmaması gerekir diyoruz. Diğer taraftan enfeksiyon nedeni ile doktorun yazdığı antibiyotik ise hafif de olsa hiperkalemi yapabilen bir ilaç.. Bu gözlen sonrası araştırmacılar epidemiyolojik bir çalışma başlatılıyor. İsviçre’de 18 yıllık bir dönem içinde 65 yaş üstü olan ve söz konusu antihipertansif ilacı kullanan kişilerin kayıtlarına ulaşıyorlar. 1 milyon 700 bin kişi… Bu kişilerin içinden aniden kaç kişi ölmüş ona bakılıyor. O sayı da 40 bin kişi. Daha sonra ise aniden hayatını kaybedenler içinde az önce bahsettiğimiz antibiyotiği veya belirlenen 5 diğer antibiyotikten herhangi birini kullanan kişiler arasında ölüm oranına veya riskine bakmışlar. Bu antibiyotikler içinde en yüksek ölüm oranı yukarıdaki hastanın aldığı antibiyotikte bulunmuş. 1000 hastaneden en az 4-5 tanesinin bu ilaç etkileşmesinden ölmüş olabileceği sonucuna varılmış.
İlaç etkileşimi cana malolabiliyor
Birçok faktör ilaç etkisini değiştirebildiğini, bunlardan en önemlisinin de ilaç etkileşimi olduğunu söyledim. Bir örnek daha vereyim: Bir çocuk hidrokodon (kodein benzeri bir ilaç) kullanıyor ve bir sıkıntı yok. Bir süre sonra hidrokodon kullanırken, enfeksiyon gelişiyor kendisine bir antibiyotik reçete ediliyor. İkisini de kullanıyor ve bir süre sonra maalesef çocuk hayatını kaybediyor. Araştırılıyor ki çocuk hidrokodon zehirlenmesinden ölmüş. Bu ilaç vücutta iki enzim tarafından (%50 oranlarda) metabolize edilen bir ilaç. Ölüm gerçekleştikten sonra, farkediliyor ki, çocukta genetik bir polimorfizm mevcut ve bu nedenle hidrokodonu parçalayan enzimlerden biri hemen tamamen baskılanmış. Diğer taraftan tedaviye dahil edilen antibiyotik de hidrokodonu metabolize eden diğer enzimi hemen tamamen inhibe eden bir ilaç. Sonuç olarak çocuktaki hidrokodon metabolizması iki farklı yoldan (polimorfizm ve diğer ilaç) baskılandığı için, kandaki düzeyi sürekli olarak artıyor ve bir süre sonra öldürücü düzeylere geldiği için çocuk hayatını kaybediyor.
İlaç için güzel bir tanım vardı. Belli miktarlarda ilaç tedavi edicidir, fazlası ise zehirdir diye…
Size bir istatistik vereyim bakın, çok çarpıcı… İlaç, dünyada bazı kaynaklara göre dördüncü, bazı kaynaklara göre beşinci ölüm nedeni… Yani ilaca bağlı ölüm, diyabete bağlı ölümden, tüberküloza bağlı ölümden, diğer pek çok hastalıktan daha fazla can alıyor. Dolayısıyla ilaç dediğimiz ürünü kullanırken çok dikkatli kullanmalıyız. Hekimler de çok dikkatli reçete etmesi gerekiyor ilaçları. Hekimlerin çok iş yükü altında olması reçete edilirken dikkatli davranılmasını zorlaştırıyor maalesef. Özellikle üniversite ve kamu hastanelerinde ilaç danışma merkezleri olması lazım. Ben bunu defalarca önerdim, yurtdışında da örnekleri var. Hem hastaya hem hasta yakınlarına hizmet edecek, eczacıların çalışacağı ilaç danışma merkezleri olması lazım ki hekimin iş yükü nedeniyle altından kalkamadığı hizmeti bu merkezler versin.
Eskiden eczacılar, kendi yaptıkları ilaçları satarlardı. O pek kalmadı artık…
O tip eczacılık çok kalmadı. Majistral ilaçlar deriz ona. Bir takım dermatolojik ilaçlar gene bazı eczanelerde yapılıyor. Eczanelere ruhsat verilirken esasen hassas terazisinin olması lazım, bu ilaçları yapabileceği şeyler olması lazım ama eskisi gibi değil tabi bugün.
Kişiye göre ilaçlar yaygınlaşıyor
Farmakolojinin geleceğine baktığımızda kişiye özel ilaçların artık ön plana çıkmaya başladığını görüyoruz. Sizin bu konudaki değerlendirmeniz nedir?
Evet bugün yapılmaya çalışılıyor. İlaç etkisini değiştiren faktörlerden bir tanesi de genetik varyasyon bozukluğu… Farmakogenetik diye bir bölüm var mesela artık. Kişilerdeki genetik polimorfizmi bularak ona uygun ilaç önerisinde bulunmak. Çünkü bazı ilaçlar bazı kişilerde o polimorfizm nedeniyle ya etki göstermiyor ya da beklenenden fazla etki gösteriyor. Bunun önüne geçmek için farmakogenetik dediğimiz bilim dalı ortaya çıktı. Birçok polimorfizmi saptamak mümkün artık. Kişiye daha tedaviye başlamadan önce bazı kanser ilaçlarında mesela Ras1 polimorfizmi var mı diye bakıyorlar ve ona göre kanser tedavisinde kullanılacak ilaçları seçiyorlar. Yani ilaç önemli bir ürün… Advers İlaç Reaksiyonlar isimli bugünlerde yazmaya devam ettiğim kitabımda da bundan bahsettim. İlaç kullanılırken ortaya çıkan bazen hasta için zararlı olan bazen onun yaşamını tehlikeye atan durumlardan bahsediyoruz. Eskiden buna sadece yan etki derdik, daha sonra Dünya Sağlık Örgütü yan etki ile advers ilaç reaksiyonunu ayırdı. Yan etki ilacın propesktüsünde genel olarak yazan, kişi için zararlı olmayan, amaçlanmamış etki… Hatta bazen ilacın yan etkisi, ilacın kullanıldığı alan değiştirilirse yan etki olmaktan çıkar istenen etki haline de gelebilir. Örneğin bir antihipertansif ilaç vardır. Bu ilacın yan etkilerinden biri aşırı kıllanmadır. Ama bu ilaç bu etkisi nedeniyle saç çıkartan şampuanlarda kullanılır. Yani yan etki istenen etki haline gelmiştir. Dolayısıyla ilacın kullanılış amacı değiştirildiğinde yan etki bazen istenen etkiye dönüşebilir.
Advers ilaç reaksiyonları milyonlarca insanın hayatına maloluyor
Ama advers ilaç reaksiyonu, amaçlanmamış, zararlı olabilen etkileri ifade ediyor. Advers olay var bir de… O da ilaç kullanılırken kişinin daha önce hiç tecrübe etmediği bir şeyin ortaya çıkması. Avrupa Birliği’nin 2008 yılında yayınladığı bir rapor var advers ilaç reaksiyonları ile ilgili. Bu rapora göre, bir yılda hastaneye yapılan başvuruların %3-10’u advers ilaç reaksiyonları nedeni ile (2.5-8.4 milyon kişi/yıl). Bir yılda AB ülkelerinde advers ilaç reaksiyonları nedeniyle ölen insan sayısı 100,800-197,000 kişi. Öte yandan bu reaksiyonların neden olduğu maliyet de işin ayrı bir yanı. Milyar Euroları bulan bir maliyeti var (63.2 milyar Euro/yıl). Benzer durum ABD’de de gösterilmiş. Orada her yıl 100-200 bin kişi advers ilaç reaksiyonları nedeniyle hayatını kaybediyor.
Peki bu advers ilaç reaksiyonlarından kaynaklanan ölümlerin ne kadarı önlenebilir?
Bu advers ilaç reaksiyonlarının yaklaşık yüzde 50’si önlenebilir. Kim önleyecek peki bunu? Sorumluları var; hekim, eczacı, hemşire, hastanın kendisi, yakınları, sağlık otoritesi… Bakanlık şu açıdan sorunlu, her hastanede ‘Farmakovijilans Noktaları’ var. Buralarda ilaçların ortaya çıkan beklenmeyen etkilerini hekimler bu merkeze bildiriyorlar, bu merkez de bakanlığa bildiriyor. Bu birimlerin iyi çalışması lazım. Oradan gelen verilerin kısa sürede değerlendirilip ona göre hekimlerin ya da eczacıların, sağlık personelinin uyarılması lazım. Türkiye’de yapılmış epidemiyolojik çalışma yok. Bir iki tane retrospektif dediğimiz geriye dönük çalışma yapılmış o kadar. Bu tarzda epidemiyolojik çalışmaların bakanlık tarafından teşvik edilmesi lazım ki nerede hata yaptığımızı görelim. Dolayısıyla sorumlular çok, herkes üzerine düşeni yaparsa bu ölümler önlenebilir. Dünya Sağlık Örgütü’nün 2002 yılında, “akılcı ilaç kullanımı” ile ilgili yayınladığı bir bildiri var. Bu bildiri, özellikle advers ilaç reaksiyonlarının önlenmesi adına, tıp eğitiminden halka yeterince ilaç bilgisinin anlatılmasına kadar, oldukça önemli uyarıları yapıyor..
Bazı doktorlar, araştırmacılar, COVID’den ziyade antibiyotik konusunda korkulması gerektiği yönünde açıklamalarda bulundular. Antibiyotiklerin virüslere, bakterilere karşı savaşta zayıf kalmaya başladığını ifade ettiler. Sizin bu konudaki değerlendirmeniz nedir?
Antibiyotikteki sıkıntı, özellike hatalı kullanım nedeniyle direnç gelişmesi anlamında yaşanıyor. O antibiyotikler tarafından daha önceden etkilenen, hastalık yapıcı organizmaların zaman içinde o antibiyotiklere karşı direnç geliştirmesi tedavinin başarısız olmasına neden olan bir faktör olarak karşımıza çıkıyor. O nedenle antibiyotik kullanımı daha kontrollü hale getirildi. 3-5 sene önce dişi ağrıyan, boğazı ağrıyan istediğin antibiyotiği parasını ödeyerek alıyorlardı. Artık hekimler bile kolay kolay antibiyotik reçete etmiyorlar. Yeni antibiyotik grupları gene ortaya çıkıyor ama. Yeni ilaçlar her zaman üretilmeye devam ediyor. Daha etkili daha az yan etkiye sahip ilaçlar geliştirilmeye devam ediliyor.
COVID-19 ilaçları SARS ve MERS’te de kullanışmıştı
COVID-19 hastalığında kullanılan bazı ilaçlar var. Bu ilaçların etkisi konusunda neler söylersiniz?
Günümüzde kullanılan COVID-19 ilaçlarının tamamı daha önce SARS, MERS gibi enfeksiyonlarda kullanılmış ya da o amaçla çıkarılmış ilaçlar. Ben mesela hidrosiklorokin ile yayınlara baktığımda, çalışmaların bir kısmında gerçekten çok etkili olduğunu ama bir kısmında da hiçbir etkisinin olmadığını gördüm. Hangisi doğru, hangisi değil bilmiyorum ama mesela Fransa’da ve bazı Avrupa ülkelerinde hidroksiklorokin kullanımı yasaklandı. Ama biz kullanıyoruz.. Yani şimdi sadece hidroksiklorokin de kullanılmıyor… Azitromisin, favipiravir, lopinavir gibi ilaçlar da kullanılıyor. Onlarla ilgili yayınlarda da çalışmaların yüzde 50’sinde etkili olduğu gösterilmiş. Bu çalışmaların eksik kısımları ya da zayıf tarafları şu, hasta sayının çok fazla olmaması, kontrollü çalışmalar olmaması… SARS ve MERS salgınlarında da bu ilaçların etkisi bugünkü kadar oldu. Ayrıca bu hastalıklar içinde bir aşı geliştirilemedi. Virüs mutasyon geçirdi, bulaşıcılığı ortadan kalkınca bugünkü gibi bir durum yaşanmadı, aşı geliştirmeye de gerek duyulmadı.